›

Рецензия на тему нанотехнология в медицине. Нанотехнологии в медицине: возможности, опыт использования, перспективы

Те из нас, кто значительную часть жизни прожил до рубежа веков, привыкли считать наш текущий период времени эдаким отдаленным будущим. Раз уж мы выросли на фильма вроде «Бегущего по лезвию» (в котором действие происходит в 2019 году), нас как-то не очень впечатляет, каким оказывается будущее - во всяком случае с эстетической точки зрения. Да, летающих автомобилей, которые нам постоянно обещали, может не быть никогда. Но в медицине, например, происходят настолько впечатляющие прорывы, что мы уже сейчас стоим на пороге практического бессмертия. И чем дальше в будущее, тем удивительнее перспективы этой сферы.

Замена суставов из биоматериалов

Технологии замены суставов и костей прошли долгий путь за последние десятилетия, части на пластиковой и керамической основе взяли верх над металлическими частями, а новейшее поколение искусственных костей и суставов заходит еще дальше: их будут делать из биоматериалов, чтобы они практически слились с телом.

Это стало возможным, конечно же, благодаря 3D-печати (к этой теме мы будем возвращаться неоднократно). Хирурги главного госпиталя Саутгемптона в Великобритании изобрели технику, с помощью которой имплант бедра пожилого пациента удерживается на месте с помощью «клея», изготовленного из собственных стволовых клеток пациента. Кроме того, профессор Университета Торонто Боб Пиллиар вывел процесс на новый уровень, создав импланты нового поколения, которые на самом деле имитируют кость человека.

Используя процесс, который связывает компонент кости на замену (с применением ультрафиолетового света) в невероятно сложные структуры с чрезвычайной точностью, Пиллиар и его команда создает крошечную сеть каналов и траншеек, по которым перевозятся питательные вещества в самом импланте.

Выращенные костные клетки пациента затем распределяются по этой сети, замыкая кость с имплантом. Со временем компонент искусственной кости растворяется, а выросшие естественным образом клетки и ткани сохраняют форму импланта.

Крошечный кардиостимулятор

С момента имплантации первого кардиостимулятора в 1958 году, эта технология, конечно, значительно улучшилась. Впрочем, после гигантских скачков в развитии в 1970-х, в середине 80-х все как-то застопорилось. Компания Medtronic, которая создала первый кардиостимулятор, работающий на батарейке, выходит на рынок с устройством, которое может произвести такую же революцию в области кардиостимуляторов, как и ее первое устройство. Оно размером с витаминку и не требует хирургического вмешательства.

Эта новая модель вводится через катетер в паху (!), крепится к сердцу маленькими зубцами и поставляет необходимые регулярные электрические импульсы. В то время как обычные кардиостимуляторы, как правило, требуют сложного хирургического вмешательства, создания «кармашка» для устройства рядом с сердцем, крошечная версия существенно упрощает эту процедуру и снижает частоту осложнений на 50%: 96% пациентов не выявляли никаких признаков осложнений.

И хоть Medtronic вполне может быть первым на этом рынке (имея полученное одобрение FDA), другие крупные производители кардиостимуляторов разрабатывают конкурентные устройства и не собираются оставаться за пределами рынка, годовой объем которого составляет 3,6 миллиарда долларов. Medtronic начала разработку крошечных спасителей в 2009 году.

Глазной имплант от Google

Вездесущий провайдер поисковой системы и мировой гегемон Google, похоже, планирует интегрировать технологии в каждый аспект нашей жизни. Впрочем, стоит признать, что вместе с кучей хлама Google выдает на-гора и стоящие идеи. Одно из последних предложений Google может как изменить мир, так и превратить его в кошмар.

Проект, который известен как Google Contact Lens, представляет собой контактную линзу: имплантируясь в глаз, она заменяет естественный хрусталик глаза (который разрушается в этом процессе) и приспосабливается, исправляя плохое зрение. Линза крепится к глазу с помощью того же материала, который используется при производстве мягких контактных линз, и имеет множество практических медицинских применений - вроде считывания кровяного давления пациентов с глаукомой, уровней глюкозы у пациентов с диабетом или беспроводного обновления с учетом ухудшений зрения пациента.

В теории, искусственный глаз Google может полностью восстановить зрение. Конечно, это еще не камера, которая имплантируется прямо вам в глаза, но поговаривают, что к этому все идет. Кроме того, непонятно, когда линза появится на рынке. Но патент был получен, а клинические испытания подтвердили возможность процедуры.

Искусственная кожа

За последние десятилетия достижения в области создания искусственной кожи явили нам существенный прогресс, но два недавних прорыва из совершенно разных областей могут открыть новые направления для исследований. Ученый Роберт Лангер из Массачусетского технологического института разработал «вторую кожу», которую назвал XPL («сшитый полимерный слой»). Невероятно тонкий материал имитирует упругую молодую кожу - этот эффект проявляется мгновенно при создании, но теряет силу примерно через день.

А вот профессор химии Чао Вонг из Калифорнийского университета в Риверсайде работает над еще более футуристическим полимерным материалом: который может самовосстанавливаться от повреждений при комнатной температуре и пронизан крошечными металлическими частицами, которые могут проводить электричество, для лучших измерений. Профессор уверяет, что не пытается создать кожу для супергеров, но признает, что является большим фанатом Росомахи и пытается привнести научную фантастику в настоящий мир.

Что примечательно, некоторые самовосстанавливающиеся материалы уже появились на рынке - например, самовосстанавливающееся покрытие телефона LG Flex, которое Вонг приводит в качестве примера возможного применения таких технологий в будущем. Короче говоря, этот чувак действительно пытается создать супергероев.

Импланты мозга, восстанавливающие двигательные способности

Двадцатичетырехлетний Ян Буркхарт пережил ужасную аварию в возрасте девятнадцати лет, которая парализовала его от груди до пальцев ног. В течение последних двух лет он работал с докторами, которые настраивали и экспериментировали с устройством, имплантированным в его мозг - микрочипом, который считывает электрические импульсы мозга и переводит их в движение. Хоть устройство и далеко от совершенства - его можно использовать только в лаборатории, когда имплант подключен к компьютеру с помощью рукава на руке - оно позволило пациенту свинтить крышку с бутылки и даже поиграть в видеоигру.

Ян признает, что может и не получить выгоду от этих технологий. Он делает это больше чтобы доказать возможность концепции и показать, что его конечности, разъединенные с мозгом, можно заново к нему подключить с помощью посторонних средств.

Впрочем, вполне вероятно, что его помощь хирургии головного мозга и эксперименты, которые проводят по три раза в неделю, окажут огромную поддержку в продвижении этой технологии для будущих поколений. Хотя подобные процедуры использовались для частичного восстановления движений обезьян, это первый пример успешного преодоления нервного разъединения, которое вызывает паралич у человека.

Биоабсорбируемые трансплантаты

Стенты - сетчатые полимерные трубки, которые вставляются хирургическим путем в артерии, препятствуя их блокированию - сущее зло, которое приводит к осложнениям у пациента и демонстрируют умеренную эффективность. Потенциал осложнений, особенно у молодых пациентов, делает результаты недавнего исследования с участием биоабсорбируемых сосудистых трансплантатов весьма перспективными.

Процедура называется эндогенное восстановление тканей. Давайте простыми словами: в случае с молодыми пациентами, которые родились без некоторых необходимых соединений в сердце, врачи смогли создать эти соединения, используя продвинутый материал, который выступает в качестве «лесов», позволяя телу копировать его структуру с помощью органических материалов, а сам имплант впоследствии растворяется. Исследование было ограниченным, с участием всего пятерых молодых пациентов. Но все пятеро выздоровели без каких-либо осложнений.

Хотя эта концепция не нова, новый материал (состоящий из «супрамолекулярных биоабсорбируемых полимеров, изготовленных с использованием проприетарной технологии электропрядения») представляет собой важный шаг вперед. Стенты предыдущего поколения состояли из других полимеров и даже металлических сплавов и выдавали смешанные результаты, что привело к медленному принятию этого метода лечения во всем мире.

Хрящ из биостекла

Еще одна 3D-печатная полимерная конструкция может произвести революцию в методах лечения весьма изнурительных заболеваний. Группа ученых из Имперского колледжа Лондона и Университета Милано-Бикокка создали материал, который назвали «биостеклом»: комбинацию кремний-полимера, имеющую прочные и гибкие свойства хряща.

Напоминают стенты, о которых мы говорили выше, но делаются из совершенно другого материала для совершенно другого применения. Одним из предложенных использований таких имплантов является выстраивание лесов для поощрения естественного выращивания хряща. Также они обладают саморегенерацией и могут восстанавливаться, если связи будут разорваны.

Несмотря на то, что первым испытанием метода будет замена межпозвоночного диска, другая - постоянная - версия импланта находится в стадии разработки для лечения травм колена и других травм в районах, где хрящ уже не отрастить. 3D-печать делает импланты более дешевыми и доступными в производстве и еще более функциональными, чем другие импланты этого типа, которые доступны нам в настоящее время и, как правило, выращиваются в лаборатории.

Самовосстанавливающиеся полимерные мышцы

Чтобы не отставать от коллег, стэнфордский химик Ченг-Хи Ли в поте лица работает над материалом, который может быть строительным блоком для фактической искусственной мышцы, которая может превзойти в качествах наши хилые мускулы. Его соединение - подозрительно органическое соединение кремния, азота, кислорода и углерода - способно растягиваться до 40-кратной своей длины, а после возвращаться в нормальное положение.

Также оно может восстанавливаться от проколов за 72 часа и заново закрепляться после разрывов, вызванных железной «солью» в компоненте. Правда, для этого части мышцы нужно поместить рядом. Куски пока не ползут друг к другу. Пока.

На текущий момент единственным слабым местом этого прототипа является его ограниченной электропроводность: при воздействии электрического поля вещество увеличивается всего на 2%, в то время как настоящие мышцы - на 40%. Это должно быть преодолено в кратчайшие сроки - и тогда Ли, ученые с биостеклянными хрящами и доктор Росомаха смогут собраться вместе и обсудить, что делать дальше.

Призрак сердца

Этот метод, который изобрел Дорис Тейлор, директор регенеративной медицины в Техасском институте сердца, не сильно отличается от упомянутых выше 3D-печатных биополимеров и прочего. Метод, который доктор Тейлор уже продемонстрировал на животных - и готов продемонстрировать на людях - совершенно фантастический.

Если коротко, сердце животного - свиньи, например - замачивается в химической ванне, которая разрушает и высасывает все клетки, кроме белка. Остается пустой «призрак сердца», который затем можно наполнить собственными стволовыми клетками пациента.

Как только необходимый биологический материал оказывается на месте, сердце подключается к устройству, которое заменяет искусственную систему кровообращения и легкие («биореактор»), пока не станет функционировать как орган и его можно будет пересадить пациенту. Этот метод Тейлор успешно продемонстрировал на крысах и свиньях.

Этот же метод имел успех и с менее сложными органами вроде мочевого пузыря и трахеи. Впрочем, процесс далек от совершенства, но когда его достигнет, очереди пациентов, ожидающих сердца для пересадки, могут прекратиться полностью.

Инъекция мозговой сети

Наконец у нас есть передовая технология, способная быстро, просто и совершенно опутать мозг сетью с помощью одной инъекции. Исследователи из Гарвардского университета разработали электропроводящую полимерную сеть, которая буквально впрыскивается в мозг, где проникает в его закоулки и сливается с веществом мозга.

Пока что сеть, состоящая из 16 электрических элементов, была пересажена в мозг двух мышей на пять недель без иммунного отторжения. Исследователи предсказывают, что крупномасштабное устройство такого плана, состоящее из сотен подобных элементов, может активно контролировать мозг до каждого отдельного нейрона в ближайшем будущем и пригодится при лечении неврологических расстройств вроде болезни Паркинсона и инсульта.

В конце концов, это исследование может привести ученых к более глубокому пониманию высших когнитивных функций, эмоций и других функций мозга, которые в настоящее время остаются непонятными.

Введение

Ученые утверждаю, что настанет тот день, когда с помощью нанотехнологий в кровяные клетки человека можно будет встраивать микроскопические датчики, предупреждающие о появление признаков радиационного излучения или развития болезни. Прогнозируемый срок реализации - 1-ая половина XXI века.

А пока ученые трудятся над созданием медицинских нанороботов, журналисты и общественность спорят, могут ли наносенсоры повлиять губительно на организм человека? Ведь неизвестно как отреагирует организм на введенные в него чужеродные тела? Как выразился Эрик Дрекслер: «невидимое оружие всемирного переворота, покрывающие землю «серая слизь» (gray goo)». Короче говоря, крохотная причина конца света.

Действительно ли, нанотехнологии могут стать причиной конца света или это всего лишь богатая фантазия некоторых ученых?

Что такое нанотехнологии?

Прежде чем говорить о возможных рисках и перспективах нанотехнологий сначала надо сказать, что же это такое? Для этого понятия не существует исчерпывающего определения. «Нанотехнологии» - это технологии, оперирующие величинами порядка нанометра. Это ничтожно малая величина, в сотни раз меньше длины волны видимого света и сопоставимая с размерами атомов. Развитие нанотехнологии ведется в 3-ех направлениях:

Изготовление электронных схем размером с молекулу (атом);

Разработка и изготовление машин;

Манипуляция атомами и молекулами.

Что такое наномедицина?

«Наномедицина» - это слежение, исправление, конструирование и контроль над биологическими системами человека на молекулярном уровне, используя разработанные нанороботы и наноструктуры (Р. Фрейтас).

В настоящее время наномедицины пока не существует, есть только проекты, воплощение которых в реальность и приведет к наномедицине. Через несколько лет, когда уже, наконец, будет создан первый наноробот, знания накопленные наномедициной воплотятся в жизнь. А тогда за считанные минуты вы избавитесь от вируса гриппа или избавитесь от раннего атеросклероза. Нанороботы смогут вернуть даже очень старого человека в то состояние, в котором он был в молодости. От операции в органах мы перейдем на операции на молекулах и таким образом стане «бессмертными».

Перспективы развития

Ученые из штата Мичиган утверждают, что с помощью нанотехнологий можно будет встраивать микроскопические датчики в кровяные клетки человека, которые будут предупреждать о признаках радиации или развития болезни. Так в США, по предложению NASA, ведется разработка таких наносенсоров. Джейм Бейнер представляет себе «наноборьбу» с космическими излучениями так перед стартом астронавт используя шприц для подкожных инъекций, вводят в кроваток прозрачную жидкость, насыщенную миллионами наночастиц на время полета он вставляет себе в ухо маленькое устройство (наподобие слухового аппарата). В течение полета это устройство будет использовать маленький лазер для поиска светящихся клеток. Это возможно, т.к. клетки проходят по капиллярам барабанной перепонки. По беспроводной связи информация клеток будет передаваться на главный компьютер космического корабля, а затем обрабатывается. В случае чего будут приниматься необходимые меры.

Все это может воплотиться в реальность примерно через 5-10 лет. А наночастицы ученые используют уже более 5 лет.

А сейчас, сенсоры тоньше человеческого волоса могут оказаться в 1000 раз чувствительнее стандартных анализов ДНК. Американские ученые, разработавшие эти наносенсоры, полагают, что врачи смогут проводить целый спектр различных анализов, пользуясь лишь одной каплей крови. Одним из преимуществ этой системы является возможность моментально пересылать результаты анализа на карманный компьютер. Исследователи полагают, что на разработку полностью функциональной модели наносенсора, которым смогут воспользоваться врачи в повседневной работе, понадобиться около пяти лет.

С помощью нанотехнологий медицина сможет не только с любой болезнью, но и предотвращать ее появление, сможет помогать адоптации человека в космосе.

Могут ли влиять «устаревшие нанороботы» на человека?

Когда механизм завершит свою работу, нанодоктора должны будут удалять нанороботов из организма человека. Поэтому опасность того, что «устаревшие нанороботы», оставшиеся в теле человека будут работать неверно, очень мала. Нанороботы должны будут спроектированы так, чтобы избежать сбоев в работе и уменьшить медицинский риск. А как нанороботы будут удалены из тела? Некоторые из них будут способны к самоудалению из организма человека путем естественных каналов. Другие же будут спроектированы таким образом, чтобы их могли удалить медики. Процесс удаления будет зависеть от устройства данного наноробота.

Что может быть сделано неправильно в течение лечения нанороботами человека?

Считается, что первостепенной опасностью для пациента будет некомпетентность лечащего врача. Но ведь ошибки могут происходить и в неожиданных случаях. Одним из непредвиденных случаев может быть взаимодействие между роботами при их столкновении. Такие неисправности трудно будет определить. Иллюстрацией такого случая может служить работа двух видов нанороботов А и В в организме человека. Если наноробот А будет удалять последствия работы робота В, то это приведет к повторной работе А, и этот процесс будет продолжаться до бесконечности, то есть нанороботы будут исправлять работу друг друга. Чтобы таких ситуаций не возникало лечащий врач должен постоянно следить за работой нанороботов и в случае чего перепрограммировать их. Поэтому квалификация врача является очень важным фактором.

Как будет реагировать организм человека на нанороботы?

Как известно, наша иммунная система реагирует на чужеродные тела. Поэтому размер наноробота будет играть важную роль при этом, так же как шероховатость поверхности и подвижность устройства. Утверждается что проблема биосовместимости не очень сложна. Выходом из этой проблемы будет создание роботов на основе алмазоидных материалов. Благодаря сильной поверхностной энергии и алмазоидной поверхности и сильной ее гладкости внешняя оболочка роботов будет химически инертной.

Нанотехнологии, применяемые в медицине в последнее время

Уже сейчас нанотехнологии применяются в медицине. Основными областями ее применения являются: технологии диагностики, лекарственные аппараты, протезирование и имплонтанты.

Ярким примером является открытие профессора Азиза. Людям, страдающим болезнью Паркинсона, через два крошечных отверстия в черепе внедряют в мозг электроды, которые подключены к стимулятору. Примерно через неделю больному вживляют и сам стимулятор в брюшную полость. Регулировать напряжение пациент может сам с помощью переключателя. С болью удается справиться уже в 80 % случаях:

У кого-то боль исчезает совсем, у кого-то затихает. Через метод глубокой стимуляции мозга прошло около четырех десятков людей.

Многие коллеги Азиза говорят, что этот метод не эффективен и может иметь негативные последствия. Профессор же убежден, что метод действенен. Ни то ни другое сейчас не доказано. Мне кажется надо верить лишь сорока пациентам, которые избавились от невыносимой боли. И снова захотели жить. И если уже 8 лет этот метод практикуется и не сказывается негативно на здоровье больных, почему бы тогда не расширить его применение.

Еще одним революционным открытием является биочип - небольшая пластинка с нанесенными на нее в определенном порядке молекулами ДНК или белка, применяемые для биохимических анализов. Принцип работы биочипа прост. На пластиковую пластинку наносят определенные последовательности участков расщепленной ДНК. При анализе на чип помещают исследуемый материал. Если он содержит такую же гинетическую информацию, то они сцепливаются. В результате чего можно наблюдать. Преимуществом биочипов являются большое количество биологических тестов со значительной экономией исследуемого материала, реактивов, трудозатрат и время на проведение анализа.

Вывод

Перспективы развития нанотехнологий с помощью нанотехнологий очень велики. Применяемые в настоящее время нанотехнологии безвредны, примером являются наночипы и солнцезащитная косметика на основе нанокристаллов. А такие технологии, как нанороботы и наносенсоры, пока еще находятся в процессе разработки. Разговоры о том, что из-за бесконечного процесса самовоспроизводства нанороботов толстый слой «серой слизи» может покрыть всю Землю,- являются пока лишь теорией, не подтвержденной никакими данными. Как я поняла в процессе написания своей работы, нанотехнология является той областью науки, которая подвергается жесточайшей критике, прежде чем вводит какие-либо новшества. Правдива ли эта критика или нет я судить не могу.

Ученые NASA говорят, что они успешно проводили испытания нанороботов на животных. Но стоит ли этому верить? Каждый решает это сам для себя. Лично я считаю, что использование, например, таких нанотехнологий как наносенсоры может иметь рискованный характер. Ведь любая даже самая простейшая система может давать сбои, что уж тогда говорить о таких передовых технологиях, как нанороботы? И кроме того надо учитывать индивидуальные физиологические особенности каждого человека.

И так, перспективы развития нанотехнологий велики. Утверждается, что в ближайшем будущем, с помощью них можно будет не только побороть любую физическую болезнь, но и предотвратить ее появление. Но вот о рисках ученые NASA ничего не говорят. Есть только бесчисленные статьи в желтой прессе о том, что люди под воздействием нанороботов станут неуправляемыми как зомби.

Я думаю, что возможные риски будут сопоставимы с перспективами. Так что общественности надо больше уделять внимания этому вопросу. Чтобы ученые не только рассматривали «обе стороны монеты», но и ставили общество в известность об этом.

Примеры наночастиц

Применение в медицине

Фуллерены – углеродные полые сферические образования

Используются как противовирусные (Schinazi et al, 1993) и антибактериальные (Bosi et al., 2000) агенты;

В качестве фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии онкологических заболеваний (Mroz et al., 2007);

Антиоксидантные и антиапоптотические эффекты используются при лечении бокового амиотрофического склероза и болезни Паркинсона (Dugan et al., 2000).

Дендримеры – разветвленные макромолекулы

В качестве носителей лекарственных препаратов: противомикробных, противовирусных и нестероидных противовоспалительных средств (Cheng et al., 2008); химиотерапевтических препаратов (Kojima et al., 2000), ДНК (Fu et al., 2007)

Как наноконтейнеры контрастных веществ для магнитно-резонансной томографии (MPT) (Kobayashi et al., 2003) (Cheng et al., 2008).

Липосомы – шаровидные частицы, ограниченные билипидной мембраной, в полости которой находится водная среда. Активное вещество может располагаться в ядре липосомы (водорастворимые вещества) либо в ее липидной оболочке (жирорастворимые вещества).

не получили широкого распространения из-за их относительной нестабильности, невозможности обеспечить стандартное действие в различных партиях препаратов, трудностей стерилизации и недостаточная загрузка лекарственным препаратом (Fenske et al., 2008)

Мицеллы - частицы, имеющие гидрофобную внутреннюю часть (ядро) и гидрофильную поверхность (оболочку).

применяются как переносчики гидрофобных лекарственных препаратов: амфотерицин В, пропофол и паклитаксел (Kwon, 2003).

Наночастицы золота

Для усиления сигнала при проведении иммуноферментного анализа за счет их связывания с антителами (Tanaka et al., 2006);

Для диагностики однонуклеотидных генных полиморфизмов и точечных мутаций (Doria et al., 2007); - - - для детекции микобактерий туберкулеза в биологических средах (Baptista et al., 2006)

Квантовые точки – полупроводниковые нанокристаллы

для диагностики многих заболеваний. При возбуждении они дают палитру четких цветов. Флуоресценция квантовых точек возбуждается белым светом, причем частицы нанокристаллов могут быть присоединены к биомолекулам и обеспечивать длительно существующий сигнал, многократно превосходящий по яркости используемые в настоящее время красители (Azzazy et al., 2007). Квантовые точки активно используются для распознавания опухолевых клеток (Wu et al., 2003), маркирования внутриклеточных органелл (Hanaki et al., 2003), визуализации микрососудов (Lim et al., 2003) и многих других биомедицинских исследований.

Суперпарамагнитные частицы (для медицинских целей чаще всего используется оксид железа (Tartaj et al., 2003)

При проведении магнитно-резонансной томографии (Ji et al., 2007); --- -- для термической деструкции патологических тканевых образований (в первую очередь, опухолей). (Laurent et al., 2008)

Однако на сегодняшний день недостаточно данных, касающихся влияния наноматериалов и на здоровье человека и окружающую среду. Некоторые наночастицы могут оказывать токсическое действие на клетки различных тканей (V.L.Colvin, 2003; P.H.M. Hoet, 2004; G.Oberdorster, E.Oberdorster, J.Oberdorster, 2005). Предполагается, что их высокая проникающая способность повышает потенциальную опасность по сравнению макроскопическими материалами. Так, цитотоксичность частиц титана резко увеличивается по мере уменьшения из размера (Y.Sato, A.Yokoyama, K.Shibata et al., 2005).

Токсичность наночастиц определяется (I. Fenoglio, M. Tomatis, D. Lison, 2006) :

    их формой;

    появлением новых функциональных групп на их поверхности, что обуславливает различную химическую реакционную способность;

    временем жизни в организме, определяемым низкой растворимостью или медленным выведением.

К сожалению, информация, касающаяся потенциальных опасностей, связанных с введением животным наночастиц разного происхождения, является недостаточной и противоречивой. Предварительные результаты по использованию фуллеренов свидетельствуют о возможности развития аллергических реакций в организме. Некоторые фуллерены могут разрушать ткани мозга. Вдыхание наночастиц полистирола не только вызывает воспаление легочной ткани, но также провоцирует тромбоз кровеносных сосудов (Ю.М. Евдокимов, 2008). Определенные опасения в плане биосовместимости и безопасности дендримеров вызывают данные о разрушении клеточных мембран положительно заряженными дендримерами (Mecke et al., 2004).

В 2004 г. Лондонское королевское общество и Королевская инженерная академия провели исследование роли нанотехнологий в современном обществе. В полученных результатах эксперты рекомендуют относиться к применению наночастиц с осторожностью, проверять их безопасность, подвергать коммерческие продукты научной экспертизе, подробно информировать потребителя и т.д. В 2005 г. Совет по научной политике Агентства по охране окружающей среды (США) опубликовал Белую книгу, в которой сообщается об опасности применения нанотехнологий. Наночастицы могут накапливаться в воздухе, почве и сточных водах, оказывая влияния на экологические цепи в живой природе. Наночастицы могут разрушаться под действием света и химических веществ, а также при контактах с микроорганизмами, но и эти процессы плохо изучены. Наноматериалы легко вступают в химические превращения и способны образовывать соединения с ранее неизвестными свойствами. Это обстоятельство заставляет уделять дополнительное внимание рискам, связанным с наночастицами (Ю.М. Евдокимов, 2008). Так, фармацевтическая корпорация Novartis, концерн Ciba после анализа данных по безопасности различных наноносителей приняли решение сосредоточиться на разработке лекарственных препаратов с расщепляемыми системами доставки, поскольку безопасность стабильных наночастиц вызывает сомнения и нужны дополнительные исследования для ее подтверждения (Feiertag A., 2007).

Многие российские ученые также высказывают опасения по поводу безопасности использования наночастиц. Необходимо проведение широкомасштабных исследований по выяснению опасностей и рисков, связанных с загрязнением наночастицами среды обитания. В 2007 г. Президент РФ В.В. Путин подписал указ о создании корпорации «Нанотехнология», что способствовало реализации программы нанотехнологических исследований в России.

Область науки и техники, именуемая нанотехнологией, соответствующая терминология, появились сравнительно недавно.

  • 1905 год. Швейцарский физик Альберт Эйнштейн опубликовал работу, в которой доказывал, что размер молекулы сахара составляет примерно 1 нанометр. 1931 год. Немецкие физики Макс Кнолл и Эрнст Руска создали электронный микроскоп, который впервые позволил исследовать нанообъекты. 1959 год. Американский физик Ричард Фейнман впервые прочел лекцию на годичном собрании Американского физического общества, которая называлась "Полно игрушек на полу комнаты". Он обратил внимание на проблемы миниатюризации, которая в то время была актуальна и в физической электронике, и в машиностроении, и в информатике. Эта работа считается некоторыми основополагающей в нанотехнологии, но некоторые пункты этой лекции противоречат физическим законам.
  • 1968 год. Альфред Чо и Джон Артур, сотрудники научного подразделения американской компании Bell, разработали теоретические основы нанотехнологии при обработке поверхностей.
  • 1974 год. Японский физик Норио Танигучи на международной конференции по промышленному производству в Токио ввел в научный оборот слово "нанотехнологии". Танигучи использовал это слово для описания сверхтонкой обработки материалов с нанометровой точностью, предложил называть ним механизмы, размером менее одного микрона. При этом были рассмотрены не только механическая, но и ультразвуковая обработка, а также пучки различного рода (электронные, ионные и т.п.).
  • 1982 год. Германские физики Герд Бинниг и Генрих Рорер создали специальный микроскоп для изучения объектов наномира. Ему дали обозначение СЗМ (Сканирующий зондовый микроскоп). Это открытие имело огромное значение для развития нанотехнологий, так как это был первый микроскоп, способный показывать отдельные атомы (СЗМ).
  • 1985 год. Американский физики Роберт Керл, Хэрольд Крото и Ричард Смэйли создали технологию, позволяющую точно измерять предметы, диаметром в один нанометр.
  • 1986 год. Нанотехнология стала известна широкой публике. Американский футуролог Эрк Дрекслер, пионер молекулярной нанотехнологии, опубликовал книгу "Двигатели созидания", в которой предсказывал, что нанотехнология в скором времени начнет активно развиваться, постулировал возможность использовать наноразмерные молекулы для синтеза больших молекул, но при этом глубоко отразил все технические проблемы, стоящие сейчас перед нанотехнологией. Чтение этой работы необходимо для ясного понимания того, что могут делать наномашины, как они будут работать и как их построить. Виктор Балабанов.Нанотехнологии. Наука будущего М.: Эксмо, 2009 г. 256 стр.
  • 1989 год. Дональд Эйглер, сотрудник компании IBM, выложил название своей фирмы атомами ксенона.
  • 1998 год. Голландский физик Сеез Деккер создал транзистор на основе нанотехнологий.
  • 1999 год. Американские физики Джеймс Тур и Марк Рид определили, что отдельная молекула способна вести себя так же, как молекулярные цепочки.
  • 2000 год. Администрация США поддержала создание Национальной Инициативы в Области Нанотехнологии. Нанотехнологические исследования получили государственное финансирование. Тогда из федерального бюджета было выделено $500 млн.
  • 2001 год. Марк Ратнер считает, что нанотехнологии стали частью жизни человечества именно в 2001 году. Тогда произошли два знаковых события: влиятельный научный журнал Science назвал нанотехнологии - "прорывом года", а влиятельный бизнес-журнал Forbes - "новой многообещающей идеей". Ныне по отношению к нанотехнологиям периодически употребляют выражение "новая промышленная революция".

Новое междисциплинарное направление медицинской науки в настоящее время находится в стадии становления. Её методы только выходят из лабораторий, а большая их часть пока существует только в виде проектов. Однако большинство экспертов полагает, что именно эти методы станут основополагающими в XXI веке.

В мире уже созданы ряд технологий для наномедицинской отрасли. К ним относятся - адресная доставка лекарств к больным клеткам, лаборатории на чипе, новые бактерицидные средства.

Адресная доставка лекарств к больным клеткам позволяет медикаментам попадать только в больные органы, избегая здоровые, которым эти лекарства могут нанести вред. Например, лучевая терапия и химиотерапевтическое лечение уничтожая больные клетки, губит и здоровые. Решение этой проблемы подразумевает создание некоторого "транспорта" для лекарств, варианты которого уже предложены целым рядом институтов и научных организаций.

Лаборатории на чипе, разработанные рядом компаний позволяют очень быстро проводить сложнейшие анализы и получать результаты, что крайне необходимо в критических для пациента ситуациях. Эти лаборатории, производимые ведущими компаниями мира, позволяют анализировать состав крови, устанавливать по ДНК родство человека,Суздалев. И П. Нанотехнология М.--Комкнига, 2006 -- 592 стр. определять ядовитые вещества. Технологии создания подобных чипов родственны тем, что используются при производстве микросхем, с поправкой на трёхмерность. Пул-мл., Ч. Нанотехнологии : учебное пособие / Ч. Пул, Ф. Оуэнс. - Изд. 4-е, испр. и доп. - М. : Техносфера, 2009. - 335 стр.

Новые бактерицидные средства создаются на основе использования полезных свойств ряда наночастиц. Так, например, применение серебряных наночастиц возможно при очистке воды и воздуха, или при дезинфекции одежды и спецпокрытий.

В перспективе, любые молекулы будут собираться подобно детскому конструктору. Для этого планируется использовать нано-роботов (наноботов). Любую химически стабильную структуру, которую можно описать, на самом деле, можно и построить. Поскольку нанобот можно запрограммировать на строительство любой структуры, в частности, на строительство другого нанобота, они будут очень дешевыми. Работая в огромных группах, наноботы смогут создавать любые объекты с небольшими затратами, и высокой точностью.

В медицине проблема применения нанотехнологий заключается в необходимости изменять структуру клетки на молекулярном уровне, т.е. осуществлять "молекулярную хирургию" с помощью наноботов.

Ожидается создание молекулярных роботов-врачей, которые могут "жить" внутри человеческого организма, устраняя все возникающие повреждения, или предотвращая возникновение таковых.

05 Октября 2009

Медицина и фармацевтика в наномире

Редакция STRF продолжает публиковать материалы посвященные нанотехнологиям. На этот раз речь пойдет о наномедицине, которая в последние годы развивается исключительно быстрыми темпами и привлекает всеобщее внимание не только чисто реальными достижениями, но и своим социальным вкладом.

Нанотехнология – междисциплинарная область фундаментальной и прикладной науки и техники, представляющая собой совокупность теоретического обоснования, приемов и методов, применяемых при изучении, проектировании, производстве и использовании наноструктур, устройств и систем, включающих целенаправленный контроль и модификацию формы, размера, взаимодействия и интеграции составляющих их наномасштабных элементов (около 1–100 нм), для получения объектов с новыми химическими, физическими, биологическими свойствами.

В принципе, нанотехнология позволит создавать абсолютно любые объекты, манипулируя отдельными атомами вещества. Она, заменив другие технологии, позволит не только победить старение и болезни, но и обеспечит человечество фантастическими материальными богатствами. Практически же нанотехнология в медицине, фармацевтике и смежных с ними областях, решает сегодня следующие основные задачи:

  • Создание твёрдых тел и поверхностей с измененной молекулярной структурой. На практике это даст металлы, неорганические и органические соединения, нанотрубки, биологически совместимые полимеры (пластмассы) и другие материалы имитирующих ткани живых организмов, служащие транспортными средствами доставки лекарств либо имплантантами.
  • Развитие наноконтейнерных технологий векторной доставки лекарств.
  • Синтез новых химических соединений путем образования молекул без химических реакций. В ближайшие 10–20 лет это приведёт к созданию принципиально новых лекарств, которые синтетики, фармацевты и медики будут «конструировать», исходя из конкретной болезни, и, даже – конкретного пациента.
  • Разработка самореплицирующихся (саморазмножающихся) систем на базе биоаналогов – бактерий, вирусов, простейших.
  • Создание точных медицинских наноманипуляторов и диагностических устройств.

Рассматривая отдельный атом в качестве детали, нанотехнологи разрабатывают методы конструирования из этих деталей материалов с заданными характеристиками. Многие компании уже умеют собирать атомы и молекулы в некие конструкции. В перспективе, любые молекулы будут собираться, подобно детскому конструктору, поскольку любую химически стабильную структуру, которую можно описать соответствующей формулой, можно и построить.

Развитие наномедицины

По каноническому определению ведущего учёного в данной области Р. Фрейтаса, наномедицина – это: «слежение, исправление, конструирование и контроль над биологическими системами человека на молекулярном уровне, используя разработанные наноустройства и наноструктуры». Таким образом, в медицине перспектива применения нанотехнологий заключается, в конечном счете, в необходимости изменять структуру клетки на молекулярном уровне с помощью нанороботов либо иными нанотехнологиями

Наномедицина в последние годы развивается исключительно быстрыми темпами и привлекает всеобщее внимание не только чисто реальными достижениями, но и своим социальным вкладом. Под этим термином (отражающим и перспективу) сегодня понимают применение нанотехнологий в диагностике, мониторинге и лечении заболеваний.

Развитие наномедицины тесно связано с революционными достижениями геномики и протеомики, которые позволили ученым приблизиться к пониманию молекулярных основ болезней. Наномедицина развивается там, где данные геномики и протеомики сочетаются с возможностями, позволяющими создать материалы с новыми свойствами на нанометрическом уровне.

Выделяют 5 основных областей применения нанотехнологий в медицине: доставка активных лекарственных веществ, новые методы и средства лечения на нанометровом уровне, диагностика in vivo, диагностика in vitro, медицинские имплантаты.

Место лекарственных препаратов и биоактивных молекул в нанометровом мире

В 1959 году знаменитый американский физик-теоретик Р. Фейнман говорил о том, что существует «поразительно сложный мир малых форм, а когда-нибудь (например, в 2000 году) люди будут удивляться тому, что до 1960 году никто не относился серьезно к исследованиям этого мира». Медицина и фармацевтика – одни из важнейших практических приложений работы нанотехнологов, потому что описанный выше мир – мир этих научных дисциплин. Именно такие размеры характерны для основных биологических структур – клеток, их составных частей (органелл) и молекул. Впервые мысль о применении микроскопических устройств (к которым следует отнести и наночастицы) в медицине была высказана Р. Фейнманом в своей знаменитой лекции «Там внизу – много места». Но только в последние годы, предложения Фейнмана приблизились к реальности, хотя, отметим, они ещё далеки от предложенного им микроробота, способного через кровеносную систему проникнуть внутрь сердца, произвести там операцию на клапане, а также выполнить целый набор подобных процедур, поражающих воображение.

Конкретизируя изложенные взгляды, сегодняшние конкретные задачи нанотехнологий в медицине можно разделить на несколько групп: наноструктурированные материалы, включая поверхности с нанорельефом, мембраны с наноотверстиями; наночастицы (включая фуллерены и дендримеры); микро- и нанокапсулы; нанотехнологические сенсоры и анализаторы; медицинские применения сканирующих зондовых микроскопов; наноинструменты и наноманипуляторы; микро- и наноустройства различной степени автономности.

То есть, «нано» (греч. – миллиардная доля) в применении к описываемым объектам подразумевает, что их размеры находятся в пределах 10 -9 м, что соответствует уровням биологической организации от атомарного до субклеточного. Таким образом, под определение «наночастицы», попадают практически любые надмолекулярные (супрамолекулярные) комплексы, то есть, образования как «малых», так и огромных органических молекул (по современной терминологии – «хозяин») с ионными либо ковалентно построенными молекулами («гость»). Однако, по уже сложившейся традиции в биологической и медицинской литературе, под наночастицами подразумевают вполне конкретные (и, прежде всего, искусственно созданные) молекулярные конструкции.

Эти представления сегодня требуют предельной конкретизации.

В своем обзоре, опубликованном буквально несколько дней назад (13 сентября, журнал Nature Nanotechnology, 2009, DOI: 10.1038/nnano.2009.242 ), исследователи из США и Франции настаивают на пересмотре термина «наночастица». Они считают, что назрела необходимость более точной систематизации этих частиц для дальнейших исследований и практического применения в различных областях. С такой точкой зрения нельзя не быть солидарным, хотя подобные предложения, отметим, достаточно часто звучали и ранее.

Вот, для примера, размеры (табл. 1) молекул некоторых веществ (молекул, частиц) в нанометрах:

Таблица 1.

Вещество Диаметр, нм
Азот 0.32
Вода 0.30
Водород 0.25
Гелий 0.20
Кислород 0.30
Оксид серы (IV) 0.34
Оксид углерода (IV) 0.33
Оксид углерода (II) 0.32
Хлор 0.37
Хлороводород 0.30
Размеры частиц пыли 0.1-0.001 мм
Размер частиц тумана 0.01-0.001 мм
Размер броуновской частицы 40
Размер молекулы гемоглобина 0.4
Аминокислоты, нуклеотиды, моносахариды (мономеры) 0.5-1
Белки, нуклеиновые кислоты, полисахариды (макромолекулы) 3-300
Небольшой белок 4
Хромосома 1
Вирусы 20-300
Органеллы от 20
Рибосомы около 20

Специалисты высказывают важнейшую мысль о том, что отнесение новых объектов к наноматериалам не должно строиться «слепо по их размеру» – а на основании того, приводит ли данный размер к появлению новых свойств таких объектов.

Несмотря на то, что во многих странах наноматериалы уже нашли широкое применение даже в косметических средствах и солнцезащитных кремах, в этих же странах не существует чётких правил, упорядочивающих безопасное применение наночастиц, при этом очевидно, что без четкого определения понятия «наночастица», появления таких правил вообще вряд ли уместно ожидать. Хотя бытует мнение о том, что нанообъектом следует считать любой объект, размер которого хотя бы по одному их измерений будет меньше 100 нм, в обзоре, опубликованном в Nature Nanotechnology, исследователи настаивают на введении более жёсткой классификации.

Авторы обзора отмечают, что нельзя просто классифицировать наночастицы, «гребя их всех под одну гребёнку», однако, добавляют, что не всё, что «мало» – непременно представляет собой наноматериалы. Возникает вопрос, какие же критерии следует использовать при систематизации наноматериалов? В обзоре рассматриваются различные физико-химические характеристики, которые могут лечь в основу предлагаемой новой классификации. Так, например, размер наносистемы влияет на строение её кристаллической структуры, которая, в свою очередь, определяет реакционную способность наночастиц и особенности их взаимодействия с окружающей средой. Обнаружено, например, что свойства наночастиц, имеющих размер 10–30 нм, значительно отличаются от более крупных образований.

Что же это такое – нанотехнологии в фармацевтике?

Индустрия направленного конструирования новых лекарственных препаратов, или, драг-дизайн (drug – лекарственный препарат, design – проектирование, конструирование) имеет прямое отношение к предмету нанотехнологий, поскольку взаимодействующие объекты – лекарство и мишень являются молекулярными объектами. Основные понятия, используемые в драг-дизайне – это мишень и лекарство. Мишень – это макромолекулярная биологическая структура, предположительно связанная с определённой функцией, нарушение которой приводит к заболеванию и на которую необходимо совершить определённое воздействие. Наиболее часто встречающиеся мишени – это рецепторы и ферменты. Лекарство – это химическое соединение (как правило, низкомолекулярное), специфически взаимодействующее с мишенью и тем или иным образом модифицирующее клеточный ответ, создаваемый мишенью. Если в качестве мишени выступает рецептор, то лекарство будет, скорее всего, его лигандом, то есть соединением, специфическим образом взаимодействующим с активным сайтом рецептора. Например, F1-аденозинтрифосфатаза (F1-АТФаза), относящаяся к группе ферментов, обеспечивающих синтез энергии во всех организмах, в том числе процесс фотосинтеза в клетках растений. Диаметр молекулы фермента составляет 10–12 нм.

Супрамолекулы – это ассоциаты двух или более химических частиц, связанных межмолекулярными нековалентными связями из обладающих геометрическим и химическим соответствием (комплиментарностью) фрагментов. Перегруппировка молекул приводит к разнообразию их комбинаций. Такие системы являются предметом изучения супрамолекулярной химии (этот термин предложен нобелевским лауреатом Ж.-М. Леном) и химии «хозяин-гость», и еще мало исследованы, хотя на их основе уже созданы новые материалы с уникальными свойствами. Например, использование пористой структуры, играющей роль «хозяина» (а в других случаях, эту роль обычно выполняет органический лиганд), позволяет обратимо разместить «гостя» наноразмерного масштаба для избирательного транспорта и выделения лекарственных веществ. Несомненно, супрамолекулярные структуры – следующий за нанокристаллами перспективный объект детального изучения. В этих терминах, взаимодействие таргетных лекарственных препаратов (размеры 1–10 нм) с биомишенью (белок или система белков, размерами до 100 нм), дает комплекс «лиганд-биомишень» (типа «субстрат-рецептор» или «хозяин-гость»), по всем известным признакам являющийся супрамолекулярной структурой (супрамолекулярным комплексом). Несомненно также, что и сами компоненты такой системы есть структурные объекты нанотехнологии.

Продолжая эти рассуждения, напомним, что терапевтическое наноразмерное воздействие таргетного препарата на биомишень может осуществляться только при условии образования супрамолекулярной наносистемы «лиганд-биомишень» и лишь в во время существования последней.

То есть, разработка таргетных лекарственных препаратов попадает под данное выше определение нанотехнологии, так как, в основе механизма их действия лежит целенаправленное взаимодействие с биомишенью, ответственной за болезнь. Именно это взаимодействие в наномасштабах, реализующееся посредством нековалентной (а координационной, в то числе, водородной) химической связи между препаратом (лигандом) и белком (мишенью), которое изучается при разработке, и определяет избирательность, эффективность и более низкую токсичность таргетных препаратов сравнительно с предыдущим поколением лекарств, то есть улучшает потребительские свойства.

Более того, во время своего существования, система «лиганд-биомишень» по всем своим характеристикам является биомашиной, а результатом её работы будет модификация болезни (полное или частичное излечение). Таким образом, к. п. д. нанобиомашины зависит от силы и продолжительности связывания компонентов обсуждаемого комплекса, что, для постоянной мишени, зависит исключительно от свойств инновационного таргетного препарата-лиганда.

Тогда, формализуя понятия, можно утверждать, что нанотехнологии в фармацевтике – это совокупность методов и приёмов изучения, проектирования, производства и использования, основными этапами которых следует считать:

  • биологический скрининг, то есть., поиск активных молекул (1–10 нм), взаимодействующих с биомишенью (белок или система белков, размером до 100 нм).
  • изучение механизма действия (поиск биомишени и выявление механизма взаимодействия с ней активной молекулы).
  • компьютерный дизайн потенциально активных соединений, путем расчёта энергий взаимодействия молекул-кандидатов и биомишени (белка) на расстоянии нескольких нанометров, то есть расчёт возможных структур и положений молекул, соответствующих минимальной энергии такого взаимодействия (динамическое моделирование которого занимает примерно 24 часа на суперкомпьютере мощностью около 200 терафлопс).
  • целенаправленный контроль и модификация формы, размера, взаимодействия и интеграции составляющих наномасштабных элементов («лиганд-биомишень», около 1–100 нм), что приводит к улучшению либо появлению дополнительных эксплуатационных и\или потребительских характеристик и свойств получаемых продуктов (повышение эффективности, биодоступности, уменьшение токсичности и побочных эффектов получаемых инновационных лекарственных препаратов).
  • производство наноразмерных готовых лекарственных форм (липосомальные формы, биодеградируемые полимеры, наночастицы для направленного транспорта и т. д.).
  • применение таргетных инновационных препаратов, обеспечивающее наноразмерное воздействие на биомишень, что приводит к терапевтическому эффекту.

Хотелось бы напомнить слова, сказанные академиком В. Л. Гинзбургом: «В то же время, биология, используя в основном всё более совершенные физические методы, быстро прогрессировала и, после расшифровки в 1953 году генетического кода, начала особенно бурно развиваться. Сегодня именно биология, особенно молекулярная биология, заняла место лидирующей науки. Можно не соглашаться с подобной терминологией и маловажным, по существу, распределением „мест“ в науке. Я хочу лишь подчеркнуть факты, не всеми физиками, особенно в России, понимаемые. Для нас физика остается делом жизни, молодой и прекрасной, но для человеческого общества и его развития место физики заняла биология».

Системы доставки биологически активных веществ

Один из наиболее простых и эффективных способов доставки молекул лекарства в организм человека, является трансдермальный (через кожу). Именно из-за своей простоты, пока не существует теоретических запретов на доставку таким образом большинства из известных биологически активных соединений, вне зависимости от его молекулярной массы (размеров) или физико-химических свойств. Тем не менее, для описанных ниже нанопереносчиков, трансдермальный метод рассматривается, как один из возможных способов транспорта нанообъектов. (На рисунке – наночастицы, используемые для доставки терапевтических молекул: 1 – липосома и аденовирус; 2 – полимерная наноструктура; 3 – дендример; 4 – углеродная нанотрубка

Уже давно известны различные однокомпонентные и многокомпонентные липосомы , образующиеся в растворах липидов. Интерес для практических целей могут представлять липосомы, размерами не более 20–50 нм, которые и используются как средства доставки лекарственного средства к биологической мишени. Кроме того, сама природа заблаговременно подготовила большой набор нанопереносчиков, например, вирусов . Обработанные определенным образом аденовирусы могут быть эффективно использованы для вакцинации через кожу. К искусственным биогенным наночастицам, способным к направленной доставке, помимо липосом относят также липидные нанотрубки, наночастицы и наноэмульсии липидного происхождения, некоторые циклические пептиды, хитозаны, наночастицы из нуклеиновых кислот.

Бактерии как нанобиомашины , доставляющие лекарства. Уже доказано, что бактерии можно использовать в качестве средства точечной доставки лекарств к больным тканям. Специалисты запустили в кровяную систему крысы бактерии MC–1. Эти бактерии способны быстро двигаться за счёт вращения своих жгутиков, но кроме того, они содержат магнитные наночастицы, что делает их чувствительными к магнитному полю и заставляет двигаться вдоль силовых линий. Такие силовые линии способно создавать, например, устройство магнитного резонанса. Исследователи считают, что прежде чем пытаться создавать искусственные наномашины, способные продвигаться по телу человека, следует обратить внимание на уже существующие создания природы.

Наносферы и нанокапсулы относятся к семейству полимерных наночастиц . Если наносферы являются цельными матрицами, на полимерной поверхности которых распределяется активное вещество, то в нанокапсулах полимерная оболочка образует полость, наполненную жидкостью. Вследствие этого, активное вещество выделяется в организм по различным механизмам – из наносфер высвобождение носит экспоненциальный характер, а из нанокапсул – происходит с постоянной скоростью в течение длительного времени. Полимерные наночастицы можно получить из естественных либо синтетических полимеров, каковыми являются полисахариды, полимолочная и полигликолевая кислоты, полилактиды, полиакрилаты, акрилполимеры, полиэтиленгликоль (ПЭГ) и его аналоги, и др. Полимерные материалы характеризуются набором ценных свойств для лекарственного транспорта, как биосовместимость, способность к биодеградации, функциональная совместимость.

Особый интерес вызывают дендримеры . Они представляют собой новый тип полимеров, имеющих не привычное линейное, а «ветвящееся» строение. Первый образец был получен ещё в 50-е годы, а основные методы их синтеза разработаны в 80-е годы. Термин «дендримеры» появился раньше, чем «нанотехнология», и первое время между собой они не ассоциировались. Однако, в последнее время, дендримеры всё чаще упоминаются именно в контексте их нанотехнологических и наномедицинских применений. Дендримеры являются уникальным классом полимеров, поскольку их размер и форма могут быть очень точно заданы при химическом синтезе, что крайне важно для нанопереносчиков. Дендримеры получают из мономеров, проводя последовательные конвергентную и дивергентную полимеризации (в том числе, используя методы пептидного синтеза), задавая, таким способом, характер ветвления. Типичными мономерами, используемыми в синтезе, служат полиамидоамин и аминокислота лизин. «Целевые» молекулы связываются с дендримерами либо путём образования комплексов с их поверхностью либо встраиваясь глубоко между их отдельными цепями. Кроме того, на поверхности дендримеров можно стереоспецифически расположить необходимые функциональные группы, которые с максимальным эффектом будут взаимодействовать с вирусами и клетками. Примером создания активного вещества на основе дендримера является препарат Vivigel – гель, способный защитить от ВИЧ-инфекции.

Среди углеродных наночастиц, образованных только атомами углерода, наиболее широко распостранены фуллерены и нанотрубки , которые можно получить с помощью разнообразных химических или физико-химических методов. Например, в промышленных масштабах фуллерены получают термическим распылением углеродсодержащей сажи в атмосфере инертного газа, при пониженном давлении, в присутствии катализатора. Фуллерены, по мнению экспертов, могут стать основой не только для систем доставки, но и для нового класса лекарственных средств. Главная особенность – их каркасная форма: молекулы выглядят как замкнутые, полые внутри «оболочки». Самая знаменитая из углеродных каркасных структур – это фуллерен С 60 , абсолютно неожиданное открытие которого в 1985 году вызвало целый бум исследований в этой области (Нобелевская премия по химии за 1996 год была присуждена именно первооткрывателям фуллеренов). После разработки методики получения фуллеренов в макроколичествах, было обнаружено множество других, более легких либо более тяжелых фуллеренов: начиная от С 20 и до С 70 , С 82 , С 96 и выше. На основе фуллеренов разрабатываются средства доставки препаратов для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов и онкологических больных.

В 1991 году, снова – совершенно неожиданно (теоретики их существование не предсказывали), были обнаружены длинные, цилиндрические углеродные образования, получившие названия нанотрубок . Они характеризуются разнообразием форм: большие и маленькие, однослойные и многослойные, прямые и спиральные; уникальной прочностью, демонстрируют целый спектр самых неожиданных электрических, магнитных, оптических свойств. Вообще-то нанотрубки можно использовать как микроскопические контейнеры для транспорта многих химически или биологически активных веществ: белков, ядовитых газов, компонентов топлива и даже расплавленных металлов. Для нужд медицины нанотрубки обладают важным повышенным сродством к липидным структурам, они способны образовывать стабильные комплексы с пептидами и ДНК-олигонуклеотидами и, даже инкапсулировать эти молекулы. Совокупность указанных свойств обуславливает их применение в виде эффективных систем доставки вакцин и генетического материала.

К неорганическим наночастицам , одному из важнейших классов нанопереносчиков, относятся соединения оксида кремния, а также различных металлов (золото, серебро, платина). Часто такая наночастица имеет кремниевое ядро и внешнюю оболочку, сформированную атомами металла. Использование металлов позволяет создавать переносчики, обладающие рядом уникальных свойств. Так, их активность (и, в частности, высвобождение терапевтического агента) может быть модулирована термическим воздействием (инфракрасное излучение), а также изменением магнитного поля. В случае гетерогенных твёрдофазных композитов, например, наночастиц металла на поверхности пористого носителя, вследствие их взаимодействие появляются новые свойства.

Пожалуй, самыми распространенными платформенными технологиями являются микрокапсулирование, а также технологии получения матричных, многослойных, оболочечных таблеток и капсул. Например, в России разработаны и сейчас патентуются платформенные технологии создания наноразмерных комплексов действующих веществ с биосовместимыми и биодеградируемыми синтетическими и природными полимерами. Наноформулировка может приводить к увеличению активности препарата в 2–4 раза, а также к появлению более выраженных терапевтических свойств. В ряде случаев уже ведутся доклинические исследования известных лекарств в новых наноупаковках (например, таксол или нурофен пролонгированного действия). Платформенные технологии контролируемого высвобождения лекарств актуальны для направленной доставки высокотоксичных противоопухолевых лекарственных веществ. Традиционные онкологические препараты равномерно распределяются по всему организму: попадают в очаги болезни и в здоровые органы. Проблему можно решить при помощи направленной доставки лекарственного вещества вместе с биодеградируемым полимером – тогда лекарство высвобождается не моментально, а по мере деградации полимера. Но есть ещё более продвинутые методы целевой доставки лекарства при помощи наночастиц генетического материала, ДНК или РНК. Частицы размером около 200 нанометров или немного меньше, могут выйти из кровотока только в местах воспаления – там, где у капилляров расширены поры.

Во время путешествия по кровотоку наночастицы могут обрастать белками плазмы крови, их поглощают иммунные стражи – макрофаги. Для продления срока пребывания наночастиц в организме к ним прикрепляют полимерные цепочки. Еще один вариант – прикрепление к наночастице антител опухолевых клеток, которые знают дорогу к мишени, и антибиотика, который уничтожит злокачественное образование. Например, учёные конструируют липосомный противораковый препарат, в котором термочувствительные липосомы завернуты в полимер и снабжены антителами, определяющими «адрес доставки».

Многочисленные прививки от всевозможных заболеваний стали рутинной процедурой, но сама методика практически не изменилась за последнее столетие. На смену шприцам с раствором антигенов в ближайшем будущем придут нанопереносчики (размеры до 500 нм), способные доставлять антигены через кожу, к присутствующим там иммунным клеткам. Показано, что использование малых наночастиц (всего 40 нм) позволяет доставлять антигены непосредственно через волосяные фолликулы.

В то же время, системы доставки активных веществ сегодня связаны с рисками, то есть побочными эффектами. Недаром, фармацевтический гигант Novartis, концерн Ciba и некоторые другие крупные компании связали свои дальнейшие разработки в этом направлении только с биологически расщепляемым наноносителями.

Нанотерапия

Нанометровые молекулы могут применяться и в качестве активных веществ. Одним из новых походов является размельчение активных лекарственных веществ до нанометровых размеров – около половины новых активных веществ, которые сейчас находятся в разработке, растворяются плохо, то есть, обладают недостаточной биодоступностью.

Кристаллы активного лекарственного нановещества состоят из активного вещества и производятся в виде суспензии (наносуспензии), которую можно вводить внутривенно, а для перорального приема можно производить из нее гранулы или таблетки. При этом не нужна полимерная матрица, разрушение которой, как считают некоторые ученые, может оказывать токсическое действие на клетки. Обычный размер нанокристаллов составляет 200–600 нм. Одним из нанокристаллических препаратов, внедренных в клиническую практику еще в 2000 году, является Rapamune (Wyeth-Ayers Laboratories) – иммуносупрессивное средство, которое применяют после трансплантации органов. Термотерапия наночастицами , по всей видимости, имеет большую перспективу. Известно, что при попадании ближнего ИК излучения на нанотрубки, последние начинают вибрировать и разогревают вещество вокруг себя. Эффективность такой терапии оказалась весьма велика: у 80 процентов мышей, получившую дозу раствора многослойных нанотрубок, раковые опухоли в почке через некоторое время полностью исчезли. Почти все мыши из этой группы дожили до конца исследования, которое продолжалось около 9 месяцев. Проводятся клинические исследования термотерапии опухолей мозга и рака предстательной железы. Исследователи обнаружили, что контакт нанотрубок с поврежденной костной тканью мышей ускоряет регенерацию костной ткани и понижает вероятность возникновения воспалительных процессов в процессе лечения. Аналогично, частицы нанозолота убивают микробы, распознают и разрушают раковые клетки.

Наночастицы также могут использоваться для стимулирования врождённых механизмов регенерации. Основное внимание здесь сосредоточено на искусственной активации и управлении взрослыми стволовыми клетками. Вот несколько достижений: амфифильные белки, которые поддерживают рост клеток для восстановления поврежденного спинного мозга; покрытия областей опухоли головного мозга из магнитных наночастиц и чувствительных к ферментам частиц; зонды из наночастиц для внутриклеточной доставки препарата и экспрессии генов, квантовые точки, которые обнаруживают и определяют количество биомаркеров рака молочной железы человека.

Наноантитела представляют собой наименьшие из известных на сегодня белковых антиген-узнающих молекул (размером 2?4 нм). Они являются фрагментами (вариабельными доменами) особых однодоменных антител – состоят из димера только одной укороченной тяжелой цепи иммуноглобулина и являются полнофункциональными в отсутствие легкой цепи. После синтеза наноантитела уже функциональны и никаких пострансляционных модификаций не требуют. Это позволяет сразу нарабатывать их в бактериальных клетках или в дрожжах, что делает путь создания данных белков существенно более экономичным. С наноантителами довольно просто проводить всевозможные генно-инженерные манипуляции, например, создавать более эффективные комбинированные конструкции, включающие два или несколько наноантител, а также другие белковые домены или функциональные группы. Такие антитела не существуют в организме человека, и поэтому приспосабливания к ним нет. Таким образом, появляется возможность обойти ухищрения аномальных, патологических клеток и микроорганизмов, которые сумели адаптироваться к иммунной системе человека и нащупать слабое звено в их защите.

Биологически активные добавки (БАД), разработанные с применением нанотехнологий, так называемые наноцевтики (nanoceuticals), нацелены на мощное усиление возможностей организма: от усиления усвояемости активных компонентов пищи и до улучшения умственной деятельности и возможности сконцентрироваться, являются изюминкой современного рынка. Однако, общества по правам потребителей настаивают на более жёстком государственном контроле реальной безопасности и эффективности продуктов, попадающих на прилавки магазинов.

О безопасности нанотехнологий в здравоохранении

Общее мнение экспертов – исследователи еще не создали инструментарий, необходимый для 100%-ной оценки рисков, связанных с нанотехнологиями в здравоохранении. Такие разработки на 3–5 лет, а по некоторых оценкам – и больше, отстают по срокам от собственно создания важнейших медицинских наноматериалов. Наноматериалы относятся к абсолютно новому классу продукции, и характеристика их потенциальной опасности для здоровья человека и состояния среды обитания во всех случаях является обязательной. Наночастицы и наноматериалы обладают комплексом физических, химических свойств и биологическим действием (в том числе токсическим), которые часто радикально отличаются от свойств этого же вещества в форме сплошных фаз или макроскопических дисперсий (Таблица 2).

Физико-химические особенности поведения веществ в наноразмерном состоянии Изменения физико-химических свойств и биологического (в т.ч., токсического) действия
Увеличение химического потенциала веществ на межфазной границе большой кривизны Изменение топологии связи атомов на поверхности приводит к изменению их химических потенциалов, изменению растворимости, реакционной и каталитической способности наночастиц и их компонентов.
Высокая удельная поверхность наноматериалов (в расчете на единицу массы) Увеличение адсорбционной емкости, химической реакционной способности и каталитических свойств может приводить к увеличению продукции свободных радикалов и активных форм кислорода и далее к повреждению биологических структур (липиды, белки, нуклеиновые кислоты, в частности, ДНК).
Небольшие размеры и разнообразие форм наночастиц Возможно связывание с нуклеиновыми кислотами (вызывая образование аддуктов ДНК), белками, встраивание в мембраны, проникновение в клеточные органеллы и, как результат, изменение функции биоструктур. Процессы переноса наночастиц в окружающей среде с воздушными и водными потоками, их накопления в почве, донных отложениях могут также значительно отличаться от поведения частиц веществ более крупного размера.
Высокая адсорбционная активность Возможна адсорбция на наночастицах различных контаминантов и облегчение их транспорта внутрь клетки, что резко увеличивает токсичность последних. Многие наноматериалы обладают гидрофобными свойствами или являются электрически заряженными, что усиливает процессы адсорбции на них различных токсикантов и способность последних проникать через барьеры организма.
Высокая способность к аккумуляции Возможно, что из-за малого размера наночастицы могут не распознаваться защитными системами организма, не подвергаться биотрансформации и не выводиться из организма, что ведет к накоплению наноматериалов в растительных, животных организмах, а также в микроорганизмах, к передаче по пищевой цепи и в результате – к увеличению их поступления в организм человека